בדיקות מעבדה לתעשיית הפארמה: GMP, חומרי גלם ומוצר מוגמר

תעשיית הפארמה פועלת בסביבה שבה איכות אנליטית, עקיבות, תיעוד ועמידה בדרישות מוגדרות הם חלק בלתי נפרד מתהליך הבדיקה.

כאשר חברה פרמצבטית שולחת חומר גלם, API, Excipient או מוצר מוגמר לבדיקה, השאלה אינה רק האם המעבדה מסוגלת למדוד את הפרמטר המבוקש.

צריך להבין גם:

• מה מטרת הבדיקה?

• מהו המפרט הרלוונטי?

• באיזו שיטה יש לבצע את האנליזה?

• האם נדרש ביצוע בסביבת GMP?

• האם השיטה מתאימה למטריצה?

• מהם גבולות הדיווח הנדרשים?

• איזה תיעוד נדרש בסיום העבודה?

לכן התאמת מעבדה לפרויקט פארמה דורשת בחינה רחבה יותר מאשר מציאת מכשיר המסוגל לבצע את האנליזה.

מהן בדיקות מעבדה בתעשיית הפארמה?

בדיקות אנליטיות מלוות מוצרים פרמצבטיים לאורך שלבים שונים במחזור החיים שלהם.

הן עשויות להתבצע על:

חומרי גלם
Starting Materials, Excipients וחומרים נוספים המשמשים בתהליך הייצור.

חומרים פעילים
API - Active Pharmaceutical Ingredients.

מוצרי ביניים
חומרים או מוצרים הנמצאים בשלבים שונים של תהליך הייצור.

מוצר מוגמר
Finished Pharmaceutical Product המיועד לשחרור או לבדיקות איכות אחרות.

דוגמאות יציבות
מוצרים הנבדקים במסגרת תוכניות Stability.

דוגמאות מתהליכי פיתוח וחקירה
לרבות פרויקטים אנליטיים ייעודיים בהתאם לצורך.

למה בדיקות פארמה שונות מבדיקות מעבדה רגילות?

מבחינה טכנולוגית, חלק מהציוד האנליטי שבו משתמשים בתעשיית הפארמה קיים גם בתחומים אחרים.

לדוגמה:

• HPLC

• UHPLC

• GC

• GC-MS

• LC-MS

• ICP-MS

• UV-Vis

• Dissolution

• Karl Fischer

• ציוד וטכנולוגיות נוספות

אבל עצם קיומו של המכשיר אינו מספיק.

בעבודה פרמצבטית יש משמעות גם למערכת האיכות שבה פועלת המעבדה, לשיטה האנליטית, לסטטוס שלה, לתיעוד, לטיפול בנתונים ולדרישות הפרויקט.

זו הסיבה שבחירת מעבדה צריכה להתחיל מהדרישה המקצועית והרגולטורית ולא רק משם הבדיקה.

מהו GMP?

GMP הוא:

Good Manufacturing Practice

מדובר במסגרת של עקרונות ודרישות שנועדה להבטיח שמוצרים מיוצרים ונשלטים באופן עקבי בהתאם לסטנדרטים הרלוונטיים לאיכותם ולשימוש המיועד.

בתעשיית התרופות, GMP אינו מתייחס רק לייצור עצמו.

מערכת האיכות כוללת גם היבטים הקשורים לבקרת איכות, תיעוד, ציוד, כוח אדם, חקירות, פעילויות במיקור חוץ ונושאים נוספים.

לכן כאשר לקוח מבקש "בדיקת GMP", חשוב להבין למה בדיוק הוא מתכוון.

לא קיימת בדיקה אחת בשם GMP.

השאלה היא האם הפעילות האנליטית הנדרשת צריכה להתבצע במסגרת ובתנאים המתאימים לדרישות ה-GMP הרלוונטיות לפרויקט.

בדיקות חומרי גלם

חומרי הגלם הם נקודת התחלה קריטית בתהליך הפרמצבטי.

בהתאם לחומר ולמפרט, בדיקות עשויות לכלול:

• Identification

• Assay

• Purity

• Related Substances

• Water Content

• Residual Solvents

• Elemental Impurities

• pH

• מאפיינים פיזיקליים וכימיים

• בדיקות מיקרוביולוגיות כאשר רלוונטי

• פרמטרים נוספים בהתאם למונוגרף או למפרט

תוכנית הבדיקות אינה זהה לכל חומר.

לפני שליחת הדוגמה יש להגדיר את המפרט, השיטה והדרישות הרלוונטיות.

בדיקות API

API הוא החומר הפעיל במוצר התרופתי.

בדיקות API עשויות להיות מורכבות במיוחד משום שהן יכולות לכלול הערכה של זהות, ריכוז, טוהר, זיהומים ותכונות נוספות של החומר.

בהתאם לפרויקט ניתן לבחון, בין היתר:

Identity
אימות זהות החומר.

Assay
קביעת תכולת החומר הפעיל.

Related Substances / Impurities
בחינת זיהומים ותוצרי פירוק.

Residual Solvents
בדיקת ממסים אורגניים שנותרו מתהליך הייצור.

Elemental Impurities
הערכת יסודות רלוונטיים בהתאם לדרישות ולגישה מבוססת סיכון.

Water / Moisture
קביעת מים או לחות בהתאם לשיטה המתאימה.

בדיקות מוצר מוגמר

במוצר מוגמר מטרת הבדיקה היא לבחון פרמטרים שהוגדרו עבור המוצר הסופי.

בהתאם לצורת המתן ולמפרט, ניתן להיתקל בבדיקות כגון:

• Appearance

• Identification

• Assay

• Related Substances

• Uniformity

• Dissolution

• Disintegration

• Water Content

• pH

• Microbiological Testing

• Sterility במוצרים הרלוונטיים

• Endotoxins במקרים הרלוונטיים

• בדיקות נוספות בהתאם למוצר

לא כל הבדיקות רלוונטיות לכל מוצר.

טבליה, תמיסה, קרם תרופתי, מוצר סטרילי או מוצר להזרקה דורשים הסתכלות שונה לחלוטין.

Residual Solvents

Residual Solvents הם ממסים אורגניים נדיפים שעשויים לשמש או להיווצר במהלך ייצור חומרים ומוצרים פרמצבטיים ולהישאר ברמות מסוימות לאחר תהליך הייצור.

אחת המסגרות המרכזיות בתחום היא ICH Q3C.

הממסים מסווגים בהתאם לשיקולים טוקסיקולוגיים, והגישה לבקרה תלויה בסוג הממס ובחשיפה המותרת.

בדיקות אלה מבוצעות לעיתים קרובות באמצעות טכנולוגיות GC, ובמקרים רבים באמצעות Headspace GC.

אבל גם כאן אין "פאנל אחד" שמתאים לכל מוצר.

צריך להבין אילו ממסים שימשו או עשויים להימצא בתהליך ומהי הדרישה הרלוונטית.

Elemental Impurities

יסודות מסוימים עלולים להימצא במוצר כתוצאה ממקורות שונים, למשל:

• חומרי גלם

• קטליזטורים

• תהליך הייצור

• ציוד

• מערכת האריזה

• מקורות נוספים

ICH Q3D מציג גישה מבוססת סיכון להערכת ובקרת Elemental Impurities.

במקרים שבהם נדרשת בדיקה אנליטית, טכנולוגיה מרכזית בתחום היא ICP-MS, המאפשרת מדידה רגישה של מגוון יסודות.

גם כאן, המטרה אינה בהכרח להזמין "את כל המתכות", אלא להגדיר את הדרישה בהתאם למוצר, למסלול המתן ולהערכת הסיכון.

Assay: כמה חומר פעיל יש במוצר?

Assay היא אחת הבדיקות הבסיסיות בעולם הפארמה.

מטרתה לקבוע את תכולת החומר או החומר הפעיל בדוגמה ביחס לדרישה או למפרט.

במקרים רבים נעשה שימוש ב-HPLC או בטכנולוגיה אנליטית אחרת בהתאם לחומר ולשיטה.

אבל אפילו בדיקה שנשמעת פשוטה כמו Assay יכולה לדרוש:

• Reference Standard מתאים

• שיטה מוגדרת

• הכנת דוגמה מתאימה

• התאמה למטריצה

• תנאי כרומטוגרפיה מוגדרים

• קריטריוני System Suitability

• חישובים ותיעוד מתאימים

לכן חשוב להעביר למעבדה את המידע הטכני הנדרש לפני תחילת העבודה.

Related Substances ו-Degradation Products

מלבד החומר הפעיל עצמו, לעיתים יש צורך לבדוק חומרים נוספים הקשורים אליו.

אלה עשויים להיות:

• זיהומים מתהליך הסינתזה

• חומרי מוצא

• תוצרי לוואי

• תוצרי פירוק

• זיהומים אחרים

בדיקות Related Substances עשויות לדרוש שיטות כרומטוגרפיות מתקדמות וסטנדרטים ספציפיים.

במקרים מורכבים נדרש גם Method Development או התאמה של שיטה קיימת.

מהו Method Development?

לא תמיד קיימת שיטה מוכנה לביצוע הבדיקה המבוקשת.

במקרים כאלה ייתכן צורך בפיתוח שיטה אנליטית.

Method Development עשוי לכלול בחירת:

• טכנולוגיה אנליטית

• תנאי הפרדה

• עמודה כרומטוגרפית

• ממסים ופאזה ניידת

• תנאי הכנת דוגמה

• אופן הזיהוי

• טווחי עבודה

• פרמטרים נוספים

המטרה היא לפתח שיטה שמסוגלת למדוד את האנליט בצורה מתאימה בנוכחות המטריצה והמרכיבים האחרים בדוגמה.

Method Validation

לאחר פיתוח שיטה, בהתאם למטרתה ולשימוש המתוכנן בה, עשויה להידרש Validation.

במסגרת Validation נבחנים פרמטרים אנליטיים רלוונטיים בהתאם לסוג השיטה והשימוש שלה.

אלה עשויים לכלול:

• Accuracy

• Precision

• Specificity

• Linearity

• Range

• Detection/Quantitation capability

• Robustness

• פרמטרים נוספים בהתאם לשיטה

חשוב להבחין בין:

Method Development
פיתוח השיטה.

Method Validation
הדגמה מתועדת שהשיטה מתאימה למטרתה בהתאם למסגרת הרלוונטית.

Method Transfer
העברת שיטה בין מעבדות או אתרים באופן מבוקר.

אלה שלושה תהליכים שונים.

Pharmacopoeial Testing

בתעשיית הפארמה נעשה שימוש נרחב בפרמקופיאות כגון:

• European Pharmacopoeia

• USP

• British Pharmacopoeia

• פרמקופיאות נוספות בהתאם לשוק ולמוצר

כאשר קיימת מונוגרפיה רלוונטית, היא עשויה להגדיר בדיקות, שיטות וקריטריונים עבור חומר או מוצר.

לכן כאשר פונים לקבלת הצעת מחיר כדאי לציין במפורש אם נדרשת בדיקה לפי Ph. Eur., USP או מקור מוגדר אחר, כולל מספר פרק או מונוגרפיה כאשר הוא ידוע.

מהו Specification?

Specification הוא אחד המסמכים החשובים ביותר לפני תחילת בדיקה.

הוא מגדיר מה נבדק ומהם הקריטריונים הרלוונטיים.

לדוגמה:

Parameter	Method	Specification
Assay	HPLC	לפי המפרט
Water	Karl Fischer	לפי המפרט
Residual Solvent	GC	לפי המפרט
Elemental Impurity	ICP-MS	לפי הדרישה

ללא מפרט ברור, המעבדה עשויה להיות מסוגלת לבצע מדידה מצוינת מבחינה אנליטית, אך התוצאה לא בהכרח תענה על מטרת הפרויקט.

למה LOQ ו-LOD חשובים בפארמה?

בבדיקות זיהומים, שאריות ומזהמים, רגישות השיטה יכולה להיות קריטית.

LOD - Limit of Detection
מתייחס ליכולת לזהות את האנליט ברמה נמוכה.

LOQ - Limit of Quantitation
מתייחס לרמה שממנה ניתן לבצע כימות בהתאם לביצועי השיטה.

אם הדרישה היא למדוד חומר בריכוז נמוך מאוד, שיטה עם LOQ גבוה מדי עלולה לא להתאים גם אם המעבדה "מבצעת את הבדיקה".

לכן אחד הדברים ש-NOVALYTICA בוחנת בפרויקטים אנליטיים מורכבים הוא לא רק האם הבדיקה קיימת, אלא האם הביצועים האנליטיים שלה מתאימים לדרישה.

ומה לגבי Stability Testing?

תוכניות יציבות הן חלק מרכזי במחזור החיים של מוצרים פרמצבטיים.

במסגרת Stability Study נשמרות דוגמאות בתנאים מוגדרים ונבדקות בנקודות זמן מתוכננות.

בהתאם למוצר, התוכנית יכולה לכלול בדיקות כגון:

• Assay

• Degradation Products

• Dissolution

• Appearance

• pH

• Water Content

• Microbiological Parameters

• פרמטרים נוספים

תכנון תוכנית יציבות דורש הגדרה מראש של תנאי האחסון, נקודות הזמן, מספר הדוגמאות והבדיקות בכל נקודה.

Outsourcing של בדיקות פארמה

חברות פארמה אינן חייבות לבצע כל אנליזה בתוך המעבדה שלהן.

בדיקות מסוימות יכולות להתבצע באמצעות מעבדות חיצוניות מתאימות, בכפוף למערכת האיכות ולדרישות הרלוונטיות.

מיקור חוץ יכול להיות שימושי במיוחד כאשר נדרש:

• ציוד שאינו קיים באתר

• מומחיות אנליטית ייחודית

• בדיקה שמתבצעת לעיתים רחוקות

• יכולת Detection נמוכה במיוחד

• Method Development

• בדיקה פרמקופיאלית ייעודית

• טכנולוגיה מתקדמת

עם זאת, בפארמה Outsourcing אינו פשוט "לשלוח דוגמה למעבדה".

יש לוודא שהמעבדה, השיטה, התיעוד ומערכת האיכות מתאימים לשימוש המיועד.

מה צריך לשלוח כדי לקבל הצעת מחיר מדויקת?

ככל שהדרישה מוגדרת טוב יותר, כך ניתן לבחון את הפרויקט בצורה יעילה יותר.

מומלץ להעביר:

1. שם החומר או המוצר

2. סוג הדוגמה: API, Excipient, Raw Material או Finished Product

3. הבדיקה המבוקשת

4. Specification

5. שיטת הבדיקה, אם קיימת

6. Pharmacopoeia או Monograph רלוונטיים

7. Limits נדרשים

8. LOD/LOQ נדרשים, כאשר רלוונטי

9. מספר הדוגמאות

10. כמות הדוגמה הזמינה

11. האם נדרשת עבודה תחת GMP

12. דרישות מיוחדות לדוח או לתיעוד

13. לוח הזמנים המבוקש

אם קיימים Method, SOP או Validation Documents רלוונטיים, כדאי לציין זאת כבר בשלב הראשון.

טעויות נפוצות בהזמנת בדיקות פארמה

לשאול רק "כמה עולה הבדיקה?"

אותו שם בדיקה יכול להתייחס להיקפי עבודה שונים לחלוטין.

לא לצרף Specification

בלי לדעת מהו הקריטריון הנדרש, קשה לוודא שהבדיקה המוצעת מתאימה.

לא לציין שנדרש GMP

זהו מידע שצריך להיות ידוע לפני בחירת המעבדה.

להתעלם מ-LOQ

במיוחד בבדיקות Trace Analysis, זיהומים ושאריות.

להניח ששיטה פרמקופיאלית תמיד עובדת מיד על כל דוגמה

יש לוודא שהשיטה מתאימה לחומר ולשימוש הספציפי.

לא להבדיל בין Testing ל-Method Development

אם אין שיטה קיימת ומתאימה, מדובר בפרויקט אחר לחלוטין מבדיקה שגרתית.

איך NOVALYTICA עובדת עם פרויקטים בתחום הפארמה?

NOVALYTICA מרכזת פתרונות אנליטיים לתעשיית הפארמה באמצעות מעבדות מקצועיות ומתמחות בארץ ובאירופה.

העבודה מתחילה בהגדרת הדרישה ולא בחיפוש אוטומטי אחר "מחיר לבדיקה".

אנו בוחנים את סוג הדוגמה, הפרמטר המבוקש, השיטה, המפרט, גבולות הדיווח, דרישות האיכות והתיעוד ומטרת האנליזה.

בהתאם לכך ניתן לאתר ולהתאים מעבדה בעלת היכולת האנליטית המתאימה לפרויקט.

הפתרונות יכולים לכלול, בהתאם לצורך:

• בדיקות חומרי גלם

• בדיקות API

• בדיקות מוצר מוגמר

• Residual Solvents

• Elemental Impurities

• Assay

• Related Substances

• בדיקות פרמקופיאליות

• Stability Testing

• Method Development

• Method Validation

• בדיקות אנליטיות ייעודיות

NOVALYTICA מרכזת גם את דרישות הדוגמה, התיאום, האיסוף והשילוח ואת התקשורת מול המעבדה.

כך הלקוח מקבל כתובת מקצועית אחת גם כאשר הבדיקה דורשת יכולת שאינה זמינה באופן שגרתי במעבדה המקומית שלו.

לסיכום

בדיקות פארמה דורשות הרבה יותר מיכולת טכנית למדוד חומר.

כדי שהבדיקה תענה על הצורך, צריך לחבר בין המוצר, המפרט, השיטה, רמת הרגישות, דרישות האיכות ומטרת האנליזה.

לכן בחירת המעבדה הנכונה היא חלק מהותי מהפרויקט.

הגדרה מקצועית של הדרישה מראש יכולה לצמצם עיכובים, למנוע ביצוע בדיקה שאינה מתאימה ולייעל משמעותית את העבודה מול המעבדה.

צריכים בדיקה אנליטית בתחום הפארמה?

שלחו ל-NOVALYTICA את סוג החומר או המוצר, הבדיקה המבוקשת, המפרט והשיטה הרלוונטית, אם קיימת.

נבחן את הדרישה ונסייע בהתאמת המעבדה, היכולת האנליטית ותהליך העבודה המתאים לפרויקט.